8. december 2003 kl. 15.32, opdateret 1. januar 1900 kl. 00.00

Kommentar til dokumentaren "Den tamme vagthund"

Lægemiddelstyrelsens kommentarer til udsagn i DR-Dokumentaren "Den tamme vagthund" den 3. december 2003.

I programmet "Den tamme vagthund", som blev sendt første gang den 3. december 2003 på DR1, blev nævnt en række lægemidler, som kan have alvorlige bivirkninger. Lipobay®, Prepulsid® og Letigen® er alle trukket tilbage fra markedet og skal derfor ikke omtales her. Der blev i programmet givet oplysninger, der kan give anledning til usikkerhed hos brugerne. Vi har derfor fra Lægemiddelstyrelsen valgt at kommentere udsagnene om de øvrige lægemidler.

I teksten kan forekomme udtryk, der er vanskelige at forstå. Skulle dette være tilfældet er du velkommen til at spørge Lægemiddelstyrelsen ved at skrive til: [email protected].

Vioxx®
Zyprexa®
Risperdal®
Doloxene®/Abalgin®
Gynergen Comp®
Sporanox®
Dexofan®

Vioxx®/Vioxxalt (rofecoxib) kan anvendes til behandling af smerter ved slidgigt og kronisk leddegigt samt til akutte smerter i bevægeapparatet og menstruationssmerter. Vioxx® har en virkning, som kan sammenlignes med ældre gigtmidler (non-steroide antiinflammatoriske midler). Fordelen ved Vioxx® er, at lægemidlet bevirker færre alvorlige blødninger fra mavetarmkanalen end de ældre gigtmidler, ulempen er især, at lægemidlet ikke har en antitrombotisk (blodpropforebyggende) virkning, mens det ikke er dokumenteret, at Vioxx® i sig selv bevirker dannelse af blodpropper. Lige som de ældre gigtmidler har Vioxx® en natrium- og vandretinerende virkning, som kan forværre bestående hjertesygdom og hypertension (forhøjet blodtryk).

I DR-Dokumentar blev sagt følgende om lægemidlet:

Mats Lindberg, sundhedskonsulent, Sønderjyllands Amt:
”Mange flere af de patienter som fik Vioxx fik blodprop i hjertet eller i hjernen sammenlignet med de patienter, som fik et ældre gigtpræparat, så derfor havde jeg jo i forvejen mistanke til Vioxx.”

”Mats Lindberg havde fundet oplysningerne om Vioxx og blodpropper hos den amerikanske lægemiddelstyrelse.. De oplysninger kan man nemlig ikke finde på den danske styrelses hjemmeside..”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
De nye COX-2-hæmmere som Vioxx® påvirker ikke blodpladernes aggregation (sammenklumpning), fordi blodpladerne ikke indeholder COX-2, det er almindelig lægelig viden Denne egenskab er imidlertid et tveægget sværd, fordi blødningsrisikoen nedsættes, samtidigt med at risikoen for blodprop kan øges pga. COX-2-hæmmernes manglende antitrombotiske virkning (forebyggelse af blodprop). COX-2-hæmmere blev markedsført som særligt velegnede til ældre patienter, som har større risiko for blødning fra mavetarmkanalen – men som bekendt også en større risiko for pludselig at få en blodprop i hjerte eller hjerne. De gamle gigtmidler med overvejende COX-1 hæmning har en beskyttende virkning mod blodprop.

Det er derfor en overordentlig kompliceret risikovurdering, som EU-landene i fællesskab har foretaget for samtlige COX-2-hæmmere Den er netop afsluttet, og som det fremgår af pressemeddelelsen fra CPMP (Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter) (EMEA/CPMP/5728/031), blev undersøgelsen sat i gang på grund af mistanke om, at Vioxx® og lignende nyere produkter havde flere alvorlige bivirkninger end først antaget. Den overordnede konklusion er, at fordelene ved brug sammenholdt med risici (risk/benefit profilen) fortsat er positiv for COX-2-hæmmere. Som det fremgår af ændringerne i produktinformationen, der ses nedenfor, er det ikke beskrevet, at Vioxx® i sig selv er årsag til blodprop. Derimod præciseres det, at patienter med risiko for blodprop bør have supplerende tromboseprofylakse (forebyggende behandling mod blodprop) med fx Acetylsalicylsyre, fordi Vioxx® ikke beskytter mod blodprop.

De vigtigste ændringer i produktresuméet vedrørende problemstillingen blodprop er:

I afsnit 4.4. ”Særlige advarsler og forsigtighedsregler” tilføjes følgende tekst:

“COX-2 selektive hæmmere kan ikke erstatte acetylsalicylsyre til forebyggelse af tromboemboliske hjertekarsygdomme pga. af deres manglende virkning på trombocytfunktionen. Da rofecoxib ikke hæmmer trombocytaggregationen, skal antitrombotisk behandling (eks. acetylsalicylsyre) ikke seponeres, og hvis det findes indiceret skal en sådan behandling overvejes til patienter med risiko for eller med en anamnese med trombotisk hjertekarsygdom eller andre trombotiske tilstande
(tidligere AMI, angina pectoris, iskæmisk hjertesygdom, apoplexia cerebri, koronar by-pass kirurgi eller perifer karkirurgi)….(se afsnit 4.5 og 5.1)”

“Forsigtighed må tilrådes hos patienter med en anamnese med iskæmisk hjertesygdom pga. COX-2 selektive hæmmeres farmakodynamiske profil som beskrevet ovenfor.”

I afsnit 5.1. ”Farmakodynamiske egenskaber” tilføjes følgende tekst: ”Forskellen i virkning på blodpladerne mellem de COX-1-hæmmende NSAID og de COX-2 selektive hæmmere kan være af klinisk betydning for patienter i risiko for trombo-embolier (se afsnit 4.4.). COX-2 selektive hæmmere nedsætter dannelsen af systemisk (og derfor muligvis endothelialt) prostacyklin uden at påvirke trombocyttens tromboxan. Den kliniske betydning af disse data kendes ikke”

Baggrunden for Mats Lindbergs udsagn om flere blodpropper efter Vioxx® (Rofecoxib) sammenlignet med ældre gigtmidler (naproxen) er bl.a. VIGOR studiet. Da studiet ikke har en placebogruppe (kontrolgruppe, der får medicin uden virkning) kan man ikke afgøre, om forskellen skyldes, at Vioxx® i sig selv er årsag til blodprop, at naproxen beskytter mod blodprop eller en kombination af de to mekanismer.

I tabellerne nedenfor ses resultaterne. Der sås 45 tilfælde med blodprop i Vioxx® gruppen sammenlignet med 19 i naproxen gruppen. Forskellen er statistisk signifikant med en P-værdi på 0.002.

Confirmed thrombotic events VIGOR

Event	Treatment	n/N	PYR	Rate/100PYR	RR	95% CI RR
All thrombotic events	Rofecoxib Naproxen	45/4047 19/4029	2697 2698	1.67 0.70	2.37	(1.39,4.06)
All cardiac events	Rofecoxib Naproxen	28/4047 10/4029	2698 2698	1.04 0.37	2.80	(1.36,5.77)
All CVA	Rofecoxib Naproxen	11/4047 8/4029	2699 2699	0.41 0.30	1.38	(0.55,3.43)
All peripheral vascular events	Rofecoxib Naproxen	6/4047 1/4029	2699 2699	0.22 0.04	6.00	(0.73,276)

PYR: Patient-years, RR:Relative risk, CI:confidence interval.

Number (%) of cardiovascular events by type and treatment VIGOR

Rofecoxib (n=4047)		Naproxen (n=4029)
Any event	45 (1.1)	19 (0.5)
Acute MI	20 (0.5)	4 (0.1)
Sudden cardiac death	3 (0.1)	4 (0.1)
Unstable angina	5 (0.1)	3 (0.1)
Ischaemic stroke	9 (0.2)	8 (0.2)
Transient ischaemic attack	2 (0.0)	0
Peripheral arterial thrombosis	1 (0.025)	0
Peripheral venous thrombosis	5 (0.1)	1 (0.025)

Foruden VIGOR studiet har CPMP vurderet en række andre kliniske undersøgelser, publiceret litteratur og farmakoepidemiologiske undersøgelser.

Zyprexa® (olanzapin) anvendes til behandling af alvorlige psykiske lidelser som schizofreni og mani. Uden for det godkendte indikationsområde bruges lægemidlet utvivlsomt også til andre psykoser og tilstande, hvor antipsykotika generelt har vist sig at være virksomme. Zyprexa® er godkendt efter den centrale EU-procedure, hvorfor produktinformationen er ens i samtlige medlemsstater.

I DR-Dokumentar blev sagt følgende om lægemidlet:

Denne og alle de følgende udtalelser blev givet af Margrethe Nielsen, sundhedspolitisk medarbejder, Forbrugerrådet:
1. ”At det kan give sukkersyge”.

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
Det er velkendt, at en række antipsykotika, herunder også Zyprexa® kan bevirke endog betydelig vægtøgning, og som sammen med manglende motion hos mange patienter med psykoser øger risikoen for type-2 sukkersyge. Der er intet videnskabeligt bevis for, at Zyprexa® i sig selv bevirker sukkersyge.
Oplysninger om vægtøgning, forhøjet blodsukker, og forværring af allerede eksisterende sukkersyge fremgår af produktresuméet. Det tilrådes, at man kontrollerer blodsukker hos diabetikere og patienter med risikofaktorer for udvikling af sukkersyge.

2. ”og der er indberettet 96 dødsfald til WHO, som er knyttet til produktet her”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
Udsagnet kan ikke stå alene. Patienter med schizofreni har desværre en betydelig overdødelighed i forhold til befolkningen som helhed. Sygdommen starter oftest i den tidlige voksenalder, og selvmord forekommer ca. fem gange så hyppigt blandt patienter med schizofreni sammenlignet med befolkningen som helhed. Pga. manglende motion, stort tobaksforbrug, overvægt og manglende evne til at følge den behandling, der er aftalt, er dødeligheden af hjertekarsygdomme også betydeligt øget blandt midaldrende og ældre schizofrene patienter.

Hverken på godkendelsestidspunktet eller i perioden efter markedsføring er der fundet dokumentation for øget dødelighed efter anvendelse af Zyprexa® sammenlignet med andre antipsykotika.

Risperdal® (risperidon) anvendes til behandling af alvorlige psykiske lidelser som fx schizofreni.

I DR-Dokumentar blev sagt følgende om lægemidlet:

1. ”Til Risperdal knytter der sig hjerteslag som bivirkning”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
En række ældre og nye lægemidler, herunder flere antipsykotika, kan give forstyrrelser i hjerterytmen ved at forlænge det såkaldte QTc-interval i elektrokardiogrammet (EKG). Ved mere udtalt forlængelse af QTc kan der opstå ventrikelflimren (hjerteflimmer) og hjertestop. Risperdal® har ikke i de kliniske undersøgelser, som lå til grund for godkendelsen, udvist virkninger på QTc. Kun i tilfælde af betydelig overdosering med forgiftning er der set forlængelse af QTc.

Det betyder, at der ikke er dokumentation eller kendskab til, at hjerteslag er en bivirkning. Måske var meningen, at der er risiko for ”apopleksi” (slagtilfælde), idet der i nogle placebokontrollerede kliniske undersøgelser er iagttaget flere tilfælde af blodprop i hjernen), når Risperdal® blev anvendt til meget gamle mennesker med psykoser i forbindelse med demens.

Risperdal® er ikke godkendt til behandling af psykoser i forbindelse med demens. Den danske produktinformation siger klart, at Risperdal® bør anvendes med forsigtighed til ældre, indtil yderligere erfaringer foreligger. Risiko for blodtryksfald er nævnt i afsnittet om ”særlige advarsler og forsigtighedsregler”.

2. ”De [Zyprexa® og Risperdal®] blev markedsført i 90´erne og de blev markedsført som meget bivirkningsfri. Derfor er der også en stigende tendens til, at de bliver udskrevet til folk udenfor målgruppen, til børn og unge og til ældre med Alzheimers”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
Alle antipsykotika, gamle og nye, har bivirkninger. De nye såkaldt atypiske antipsykotika adskiller sig fra de ældre produkter ved at have færre ekstrapyramidale (specielle) bivirkninger i form af parkinsonisme og ufrivillige abnorme bevægelser (dyskinesier). Sidstnævnte symptomer kan være varige, og er invaliderende og stigmatiserende for patienten. Der er derfor almindelig enighed om, at de nyere midler udgør et behandlingsmæssigt fremskridt.

Lægemiddelstyrelsen har ingen direkte indflydelse på, hvordan lægen vælger at bruge medicin. For Risperdal® er der fastlagt en børnedosering, og der foreligger dokumentation for, at lægemidlet også kan anvendes til behandling af sværere tilfælde af nedsat impulskontrol med fysisk aggressivitet hos børn og unge, der er mentalt retarderede, og hvor psykosocial terapi ikke har haft tilstrækkelig effekt. En sådan behandling skal forestås af speciallæge i børne- og ungdomspsykiatri eller børnesygdomme med ekspertområde i neuropædiatri og specifik erfaring med behandling af den pågældende gruppe af børn og unge. Zyprexa® har ingen anbefalet børnedosering og dermed ingen godkendte børneindikationer.

Som anført er hverken Zyprexa® eller Risperdal® godkendt til behandling af psykoser i forbindelse med Alzheimers demens eller andre demenstilstande.

Doloxene®/Abalgin® (dextropropoxyphen) er ældre receptpligtige svagtvirkende smertestillende midler, som i dag kun anvendes i meget beskedent omfang.

I DR-Dokumentar blev sagt følgende om lægemidlet:

”Det er forbundet med risiko for afhængighed, for selvmord og dødsfald. Og så er der også forgiftningstilfælde med det i forbindelse med samtidig brug af alkohol.”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
Lægemiddelstyrelsen er enig i, at Doloxene®/Abalgin® ikke har fordele sammenlignet med andre smertestillende lægemidler, og at anvendelsen bør begrænses mest muligt, væsentligst pga. risikoen for alvorlige forgiftninger. Registreringsnævnet og Lægemiddelstyrelsen har vurderet sikkerhedsoplysninger i form af Periodic Safety Update Reports og har ikke fundet holdepunkt for, at lægemidlet er farligt, hvis det bruges i de anbefalede doser og stærkt begrænset.

Gynergen Comp® er et ældre migrænemiddel, som indeholder det virksomme stof ergotamin i kombination med de virksomme stoffer butalbital og koffein.

I DR-Dokumentar blev sagt følgende om lægemidlet

”Det er et produkt, som folk ofte tager gennem ret lang tid, fordi migræne jo er en kronisk tilstand. Midlet er forbundet med ret alvorlige bivirkninger, som forringet kredsløb og koldbrand på længere sigt. I en lang række lande er der advaret mod brugen af produktet gennem lang tid.
Apotekerforeningen henvendte sig til Lægemiddelstyrelsen for et års tid siden, hvor man bad Lægemiddelstyrelsen om at tage stilling til, om produktet stadigvæk skulle være på markedet, fordi der rent faktisk er både bedre og sikrere produkter. Lægemiddelstyrelsen har imidlertid svaret tilbage, at de synes, der stadigvæk er behov for produktet på markedet, men de har bedt producenten om at vurdere bivirkningerne een gang til.”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
Lægemiddelstyrelsen er enig i, at der findes mere effektive og sikre migrænemidler. Danske eksperter i behandling af migræne mener dog, at der fortsat er behov for et lægemiddel indeholdende ergotamin til enkelte patienter, som ikke kan behandles med de nyere triptaner. Produktresuméet er blevet opdateret i juli 2003.

Sporanox® (itraconazol) er et svampemiddel til oral indgift (indtagelse via munden).

I DR-Dokumentar blev sagt følgende om lægemidlet:

”det er forbundet med meget alvorlige bivirkninger, bl.a. leverskader. Der gik halvandet år, fra de amerikanske sundhedsmyndigheder advarede om de alvorlige bivirkninger, og så til at den danske Lægemiddelstyrelse gik ud og advarede om de samme bivirkninger.”

Lægemiddelstyrelsens kommentar:
Nogle svampemidler af typen azoler kan bevirke stigning i de såkaldte leverenzymer (transaminaser). Alle lægemidler med den egenskab vil i sjældne tilfælde kunne give anledning til en toksisk leverbetændelse, som atter i meget sjældne tilfælde kan føre til leversvigt og død. Det er, som det fremgår overordentligt sjældent at det sker, så man vil oftest ikke have fundet andet end ”transaminitis” (forhøjede enzymer uden kliniske symptomer) på godkendelsestidspunktet. ”Transaminitis” ses hos 3-4% af patienterne. Det er derfor vigtigt, at alle grader af leverpåvirkning anmeldes som bivirkning til Lægemiddelstyrelsen.

Der er grund til at gøre opmærksom på, at toksisk hepatitis især er set efter langtidsbehandling, og at itraconazol ikke bør anvendes til patienter med kendt leversygdom. Produktinformationen anbefaler lægen at følge leverfunktionen hos patienter, der behandles mere end en måned med Sporanox®.

De meget alvorlige bivirkninger, som den danske Lægemiddelstyrelse advarede om 22.august 2002, handlede om en forbigående påvirkning af hjertet, som teoretisk kan føre til hjertepumpesvigt. Hyppigheden af hjertebivirkninger efter Sporanox® blev anslået til at være 1:100.000 i USA og 1:1.000.000 på verdensplan. De allerfleste af disse sjældne alvorlige bivirkninger blev set efter høje doser hos patienter med svampeinfektioner i forbindelse med alvorlige dødelige sygdomme som AIDS og cancer. Det betyder, at patienten med en hud- eller neglesvampeinfektion fortsat trygt kan bruge Sporanox® i behandlingen.

Dexofan® (dextromorphan) er et hostestillende middel, som fås i håndkøb.

I DR-Dokumentar blev følgende sagt om lægemidlet:

”et hostemiddel som imidlertid ikke virker mod hoste. Danskerne køber hostemidler for ca. 100 millioner kroner om året, og Lægemiddelstyrelsen synes, at hostemidlerne stadigvæk skal forblive på markedet, selv om de ikke virker.”

Lægemiddelstyrelsen kommentar:
Lægemiddelstyrelsen er enig med Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) i, at virkningen af de fleste hostemidler er dårligt dokumenteret. Det er ikke helt det samme som manglende virkning. Det drejer sig om ældre lægemiddelstoffer som opium, kodein, noskapin og dextromorphan, som uden tvivl hæmmer hosterefleksen, men hvor bivirkninger, og for nogles vedkommende også risiko for afhængighed, sætter grænser for en effektiv dosis og mulighed for at indtage det tilstrækkeligt ofte.

Der er ikke holdepunkt for at ulemper i forhold til virkning er negativ (en negativ risk/benefit profil), som ville være det eneste juridiske grundlag for at tilbagekalde markedføringstilladelsen. Disse lægemidler findes også på markedet i de øvrige EU-lande. Læger og patienter må forholde sig til IRF’s information om hostemidler, når det skal afgøres, om man vil anvende disse produkter.