Letigen er trukket tilbage fra det danske marked

"I forlængelse af det åbne samråd om slankemidlet Letigen bedes ministeren uddybe sine bemærkninger om tilstedeværelsen af slankemidler indeholdende efedrin på det europæiske marked; herunder oplyse om antal produkter, deres godkendelsesår, det formodede årlige salg/omsætning, udviklingen heraf og om der er tale om receptpligtige midler eller ej."

Jeg kan oplyse, at mine bemærkninger om efedrinholdige lægemidler i andre europæiske lande er baseret på en belgisk rapport fra den 9. oktober 2002. Belgien har i forbindelse med overvejelser om at trække en række lægemidler med efedrin tilbage fra markedet, sendt en rapport om disse lægemidler til orientering til myndighederne i de øvrige EU-lande.

Et bilag til rapporten indeholder en oversigt over efedrinholdige produkter i EU-landene, herunder lægemidler med efedrin i kombination med andre lægemiddelstoffer og efedrinholdige slankemidler. Heraf fremgår, at der af slankemidler findes Letigen i Danmark, og 1 produkt i Tyskland. Af andre kombinationspræparater med efedrin findes 1 i Østrig, 5 i Belgien, 2 i Finland, 1 i Frankrig, 3 i Tyskland og 8 i Portugal. Endelig findes yderligere en række lægemidler med efedrin i Østrig, Belgien, Tyskland, Italien, Portugal og Holland. Bilaget omfatter lægemidler i 10 af EU's medlemslande, idet de belgiske myndigheder ikke har haft adgang til oplysninger fra Storbritannien, Sverige, Luxembourg, Spanien og Grækenland.

Med hensyn til de nævnte slankelægemidler i Danmark og Tyskland er markedsføringstilladelsen til Letigen trukket tilbage, og det tyske præparat er blevet afregistreret. Eventuelle restlagre af det tyske lægemiddel kan dog sælges kort tid endnu.

Til brug for besvarelsen af spørgsmål 75 har Lægemiddelstyrelsen rettet henvendelse til myndighederne i alle EU- og EØS-lande og bedt om oplysning om antal og salg af slankemidler indeholdende efedrin. Lægemiddelstyrelsen har modtaget svar fra 12 lande, nemlig EU-landene med undtagelse af Luxembourg, Sverige og Spanien, samt Norge. Samtlige lande har oplyst, at de ikke har slankemidler med efedrin på markedet.

Lægemiddelstyrelsen har desuden oplyst, at - så vidt styrelsen er orienteret - kan lægemidler med efedrin og koffein dog fremstilles magistrelt (det vil sige på et apotek efter ordination fra en læge) i flere europæiske lande.

"Ministeren bedes kommentere vedlagte artikel fra Information 25. november 2002 "Uklarhed om EU-forbud og Letigen".

Artiklen omhandler ifølge sin overskrift, at "Sundhedsmyndighederne har skiftende forklaringer på, hvorfor Letigen ikke i 1995 blev inddraget i generelt EU-forbud mod centralstimulerende stoffer".

Jeg har i anledning af spørgsmålet indhentet følgende udtalelse fra Lægemiddelstyrelsen, som jeg kan henholde mig til:

"En række dødeligt forløbende tilfælde af forhøjet blodtryk i lungekredsløbet (PPH) efter brug af slankemidler – især fenfluramin og dexfenfluramin – bevirkede, at CPMP (EU’s lægemiddelagenturs ekspertudvalg for lægemidler til human brug) i 1995/96 gennemgik virkning og sikkerhed for en række centralstimulerende og amfetaminlignende slankemidler (amfepramon, clobenzorex, fenproporex, norpseudoephedrin og phentermin).

Som det fremgår af Lægemiddelstyrelsens redegørelse af 27. december 2002 om Letigen (oversendt til Folketingets Sundhedsudvalg den 14. januar 2003) bad de daværende danske medlemmer af CPMP’s Pharmacovigilance Working Party (særlig arbejdsgruppe om lægemiddelovervågning) om, at Letigen blev inddraget i den faglige vurdering. Det blev imidlertid afvist med den begrundelse, at et nationalt godkendt lægemiddel, der alene var markedsført i Danmark, ikke var af fællesskabsinteresse. Vurderingen måtte derfor foretages af den godkendende myndighed, det vil sige Lægemiddelstyrelsen (dengang: Sundhedsstyrelsen).

Forløbet fremgår ikke af nogen mødereferater, men er blevet bekræftet af de danske medlemmer af Pharmacovigilance Working Party. I et brev af 19. maj 1998 fra Lægemiddelstyrelsen til Sundhedsministeriet anføres det i modsætning hertil, at "da Tyskland rejste en artikel 12 procedure, efter at PPH især var iagttaget i Frankrig, fandt den danske Sundhedsstyrelse ikke anledning til at inkludere Letigen i proceduren. Det har sandsynligvis slet ikke været overvejet". Denne beskrivelse stemmer ikke overens med, hvad der er oplyst af de danske medlemmer af Pharmacovigilance Working Party. Lægemiddelstyrelsen har intet grundlag for at betvivle de oplysninger, der hidrører fra medlemmerne af arbejdsgruppen."

"Hvad er efter ministerens opfattelse begrundelsen for, at Letigen ikke blev inddraget i EU-proceduren?"

Jeg kan henvise til min besvarelse af spørgsmål nr. 76 og nr. 78 samt Lægemiddelstyrelsens redegørelse af 27. december 2003 om Letigen.

"Fra Lægemiddelstyrelsens side har man som forklaring på, at Letigen ikke blev inddraget i artikel 12-proceduren, bl.a. tidligere henvist til, at det ikke kunne lade sig gøre at anvende en såkaldt analogibeslutning (dvs. at Letigens eventuelle risiko for bivirkningen PPH blev sandsynliggjort via de såkaldte phen/fenmidlers bedre belyste risikoprofil for PPH). Ministeren bedes kommentere denne forklaring – set i lyset af, at Østrig udtrykkeligt med henvisning til en analogibeslutning fik inddraget en række amfetaminlignende stoffer i EU-proceduren."

På baggrund af indhentet udtalelse fra Lægemiddelstyrelsen kan jeg indledningsvis oplyse, at sagen drejer sig om to separate EU-procedurer.

Sigtet med den første procedure (artikel 12) i 1996 var at undersøge risikoen for PPH (primær pulmonal hypertension) og anvendelse af centralstimulerende slankemidler. De såkaldte phen/fen midler, hvis man hermed forstår kombinationen af phentermin og fenfluramin, var ikke underkastet en særskilt vurdering i den første procedure.

Sigtet med den anden procedure (artikel 15a) fra 22. oktober 1997 var at vurdere risikoen for hjerteklapbeskadigelse (valvulopati) specifikt efter anvendelse af fenfluramin og dexfenfluramin. Det daværende østrigske medlem af CPMP, professor Hans Winkler inddrog med en indsigelse 17. september 1998 de omtalte ældre amfetaminlignende stoffer i artikel 15a proceduren. Fenfluramin og dexfenfluramin har en farmakologisk virkningsmekanisme, der er helt forskellig fra de amfetaminlignende stoffers - og dermed også Letigens.

Denne skelnen mellem de 2 procedurer er vigtig for en vurdering af, hvad der ligger i begrebet analogislutninger.

Til spørgsmålet kan jeg i øvrigt henholde mig til følgende udtalelse fra Lægemiddelstyrelsen:

"Den videnskabelige baggrund for den første procedure kan findes i en artikel i tidsskriftet New England Journal of Medicine med titlen "Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension" fra 29. august 1996. Selv om bivirkningen PPH helt overvejende blev iagttaget hos brugere af midlerne fenfluramin og dexfenfluramin, valgte forfatterne at slå alle slankemidler sammen i én gruppe i den statistiske analyse, som viste, at risikoen for PPH var ca. 30 gange øget hos overvægtige personer, der anvendte slankemidler i mere end 3 måneder.

Artiklens konklusion var CPMP’s eneste grundlag for inddrage alle slankemidler i artikel 12 proceduren. Der er i dag videnskabelig enighed om, at de amfetaminlignende stoffer ikke bevirker øget risiko for PPH. Der er heller ikke i Nycomeds og Lægemiddelstyrelsens opdaterede sikkerhedsrapporter fundet så meget som ét tilfælde af PPH efter Letigen.

Den 8.juli 1997 udsendte USA’s Food and Drug Administration (FDA) en "Public Health Advisory" på baggrund af en øget forekomst af hjerteklaplidelser hos personer, der havde anvendt fenfluraminer og den meget populære kombination af fenfluramin og phentermin,"fen/phen". Atter kan man finde det videnskabelige grundlag for en EU-procedure i en artikel i New England Journal of Medicine fra 28. august 1997 med titlen "Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine".

Kombinationen "fen/phen" var blevet meget anvendt i USA, efter at rapporter fra 1992 havde beskrevet effekten af "fen/phen" til behandling af overvægt. I Europa anvendtes "fen/phen" i langt mindre omfang, og phentermin var slet ikke godkendt i Danmark. Det var derfor relevant, at de belgiske myndigheder med indsigelse 7. november 1997 specifikt anmodede om, at phentermin blev inddraget i artikel 15a-proceduren vedrørende fenfluramin og dexfenfluramin. Ligeledes var det relevant, at Belgien samme dato bad om, at stoffet amfepramon også blev vurderet, idet der forelå indberetninger om hjerteklaplidelser hos patienter behandlet med amfepramon i kombination med andre slankemidler.

Lægemiddelstyrelsen fandt ikke, at man ved analogislutning kunne inddrage Letigen i artikel 15a-proceduren, når samtlige amerikanske tilfælde af valvulopati var iagttaget efter den i USA accepterede kombination "fen/phen", og når der ikke var holdepunkt for, at amfetaminlignende slankemidler givet som monoterapi havde forårsaget hjerteklaplidelser. Valvulopati er fortsat ikke beskrevet efter anvendelse af Letigen. Lægemiddelstyrelsen er dermed uenig med professor Hans Winkler i begrundelsen for at medinddrage alle amfetaminlignende slankemidler i artikel 15a-proceduren.

Artikel 15a proceduren resulterede i, at CPMP fandt, at der sandsynligvis var en årsagssammenhæng mellem indtagelse af fenfluramin eller dexfenfluramin i længere perioder og forekomst af valvulopati. CPMP konkluderede også, at det ikke er sandsynligt, at monoterapi med amfepramon, phentermin eller de øvrige amfetaminlignende slankemidler øger risikoen for hjerteklaplidelser. FDA nåede til samme konklusion, og lægemidler indeholdende phentermin har fortsat markedsføringstilladelser i USA.

Som det fremgår af Lægemiddelstyrelsens grundnotater til Folketingets Europaudvalg fra januar 2000 om grundlaget for tilbagetrækning af visse markedsføringstilladelser til lægemidler af den omhandlede type, er amfetaminlignende slankemidler mere overflødige end egentlig farlige. Et temmelig beskedent kortvarigt vægttab skal vejes op af en risiko for misbrug, mens der ikke er dokumenteret øget risiko for PPH eller hjerteklaplidelser.

Sammenfattende kan det konkluderes, at de to signaler om alvorlige bivirkninger efter slankemidler, primær pulmonal hypertension og hjerteklaplidelser, som var eneste anledning til de to EU-procedurer i 1996 og 1997, alene var forårsaget af fenfluramin og dexfenfluramin. Hvis Letigen skulle have været inddraget i de to procedurer via analogislutning, kommer kun artikel 12 proceduren i betragtning, idet der ikke forelå antydning af evidens for, at amfetaminlignende slankemidler som monoterapi hverken før eller efter artikel 15a-proceduren bevirker øget risiko for hjerteklaplidelser.

Det oprindelige grundlag for artikel 12 proceduren, rapporten fra International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS), kan kritiseres. Rapporten anvendte en grov statistisk metode, hvor man samlede samtlige slankemidler i én gruppe, uanset at der foreligger to forskellige hovedvirkningsmekanismer, og hvor alle videnskabelige data peger på, at kun den serotonerge mekanisme er ansvarlig for skader på lungekredsløb (PPH) eller hjerteklapper (valvulopati). Desuden er IPPHS resultater hverken be- eller afkræftet gennem andre senere undersøgelser."